A középiskolát Rómában végezte, majd Pisába járt reáliskolába. 1924-től matematikát és fizikát adott elő a firenzei egyetemen. Az 1930-as években írta a radioaktív béta-bomlásról szóló híres tanulmányát.
1934-ben felfedezték a mesterséges radioaktivitást. Ekkor Fermi arra gondolt, hogy a neutronokat lehetne felhasználni az atommag átalakítására. Közben foglalkozott a neutronok lassításának lehetőségével is. (Fermi-effektus).
Nobel-díját követően családjával kivándorolt Amerikába. A Columbia Egyetem fizikaprofesszora lett. Vezetésével 1942. december 2-án a világ első atomreaktorában beindult a láncreakció, az uránmagok hasadása. 1944-ben Los Alamosban az atombomba kifejlesztésén dolgozott.
Elismerései